《辐射2》的故事是以寻找“伊甸园工具箱”为主线，其间加杂着多不胜数的分支情节和任务，通过完成这些任务可以增加升级所必须的经验值。在游戏中，玩家还可以让多名NPC加入自己的队伍，通过利用这些NPC的各种技能(不单是战斗方面的技能)，可以帮助自己来完成一些困难的任务。另外，游戏主要依靠对话来推动情节的发展，与一些NPC谈话，可以得到不少重要信息，而这些情报往往就是你下一步的行动指南。

　　在浩劫后的荒地中，种族歧视仍然严重，但比起前一代已经改善了很多。例如有个由超级变种人和人类共同开创的矿区小镇(Broken Hills)，队员中也出现了全身溃烂的Ghoul医生、超级变种人警长、会说话的可怕变种生物(deathclaw)。